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彩票捕鱼网上手机现金赌博游戏_紧要冲突!舟师军医大学/中国科学院/中国科学院大学/上海科技大学发现化疗耐药胰腺癌的颐养新靶点

时间:2024-05-23 01:11    点击次数:67
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  作家:Jerry

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  导读:代谢重编程被合计是一种新的化疗耐药机制,但胰腺导管腺癌(PADCs)的代谢特征仍不明晰。

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  近日,舟师军医大学/中国科学院/中国科学院大学/上海科技大学考虑东谈主员在巨擘期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为”Metabolic classification suggests the GLUT1/ALDOB/G6PD axis as a therapeutic target in chemotherapy-resistant pancreatic cancer”的考虑论文,该考虑边幅了PDAC类器官的代谢组学特征,并将其分为葡萄糖-PDAC(高糖代谢水平)和-PDAC(高脂代谢水平)。葡萄糖型PDAC较脂类PDAC对化疗更耐药,且葡萄糖型PDAC患者预后更差。详尽分析发现GLUT1/醛固酮酶B (ALDOB)/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)轴通过重塑糖代谢指引葡萄糖- PDAC的化疗违背。GLUT1高抒发和ALDOB低抒发的葡萄糖- PDAC中糖酵解通量、G6PD活性和嘧啶生物合成增多,这些表型不错通过扼制GLUT1抒发或增多ALDOB抒发来逆转。药理扼制GLUT1或G6PD可增强葡萄糖- PDAC的化疗响应。本考虑发现揭示了与化疗敏锐性各异联系的潜在代谢异质性,并通过化疗搭伙GLUT1/ALDOB/G6PD轴扼制剂为化疗耐药的葡萄糖-PDAC患者提供了有出息的药物颐养战术。

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  https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162

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  胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的恶性肿瘤之一,5年糊口率仅为11%。化疗不错权贵蔓延PDAC患者的糊口期,但由于耐药机制复杂且不解确,PDAC患者的化疗大意率仍然较低。尽管很多考虑齐连合在基于基因组和转录组标签的PDAC分类上,当今界说的PDAC标签不成领导化疗敏锐性或携带颐养决策。代谢重编程被合计是一种新兴的颐养耐药机制,为癌症颐养提供了契机。但是,由于丰富的间质细胞的存在,很少有考虑探讨PDAC的代谢失消除异质性,使精准拿获肿瘤特异性代谢信息变得困难。因此,系统地边幅PDAC的代谢和基因组特征可能揭示化疗敏锐性的潜在分子细节,并有助于开荒矜重或逆飞舞疗耐药的靶向颐养。

  由于代谢编削是癌症的符号之一,因此东谈主们对代谢(超越是葡萄糖代谢)与PDAC肇始、进展和颐养违背之间的关系越来越感风趣。先前的考虑在PDAC细胞系中进行,这些细胞系在糖酵解、脂肪生成和氧化复原道路中具有不同的代谢物水平,这些代谢物对多种代谢扼制剂证明出不同的敏锐性。此外,在单个PDAC肿瘤内的代谢异质性已被细目与OXPHOS扼制剂的颐养耐药辩论。凭据糖酵解和胆固醇生成基因的中位顺序化抒发,考虑东谈主员细目了4种代谢抒发亚型,何况糖酵解肿瘤与中位糊口期最短联系。这些考虑强调了需要表征代谢特征,并细目PDAC细胞糊口和化疗耐药的枢纽通路,这可能为颐养提供了一个窗口。

  考虑进程及发现

   02

  固然化疗权贵蔓延了PDAC患者的糊口期,但PDAC的化疗大意率仍然较低。艰难需要一种灵验的分类战术,将患者分为敏锐组和耐药组。基于代谢组学特征,考虑东谈主员将PDAC患者分为葡萄糖-PDAC组和脂质体-PDAC组,细目葡萄糖-PDAC为化疗耐药组,并开荒了一种潜在的药物战术,包括扼制GLUT1/ALDOB/G6PD轴以增强葡萄糖-PDAC的化疗敏锐性。

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  考虑东谈主员通过分析患者着手的PDAC类器官,告捷细目了代谢亚型,并将其分为葡萄糖-PDAC和脂质体-PDAC。Glucomet-PDAC类器官通过重塑糖代谢对化疗产生违背。要害的是,葡萄糖- PDAC基因抒发标签GLUT1/ALDOB不错灵验地辨别出总糊口期最佳和最差的患者。本考虑提供了一个代谢重编程动作PDAC化疗耐药机制的例子,并细目了揣摸化疗响应的符号物。

  考虑效力标明单独的hENT1抒发可能不及以揣摸GEM的敏锐性。糖酵解通量增多已被细目为胰腺癌对GEM耐药的多数机制。HIF -1α介导的代谢重编程普及了脱氧胞苷三磷酸(dCTP)的内在水平。在本考虑中,考虑东谈主员通过GLUT1/ALDOB/G6PD轴来重塑葡萄糖- pdac的葡萄糖代谢,从而揭示了其耐药机制。在葡萄糖- pdac中下调ALDOB可撤消对G6PD和氧化性PPP的扼制,从而增多PPP通量以昂然生物能量和生物合成需求。这一新的代谢重定向战术使葡萄糖- PDAC类器官约略扩大细胞内的嘧啶池,进而通过分子竞争使化疗无效。一致的是,靶向GLUT1/ALDOB/G6PD轴的疗法惟有与作用于DNA合成的化疗药物搭伙使用时才灵验。

  癌细胞内的葡萄糖代谢重编程是昂然合成代谢需求所必需的,为颐养提供了靶点。靶向扼制GLUT1/ALDOB/G6PD轴搭伙化疗可权贵普及葡萄糖- PDAC的颐养大意。GLUT1对葡萄糖具有高亲和力,在很多癌症中过抒发。本考虑和既往考虑标明,GLUT1的高抒发与胰腺癌细胞的化疗耐药联系。一些扼制GLUT1的小分子已被清楚注解在体外选拔性地杀死癌细胞。本考虑中,GLUT1的基因敲低或GLUT1活性的化学扼制在体外和体内齐扼制了细胞活力和肿瘤进展。但是,GLUT1在不同类型的平素哺乳动物细胞中的无为抒发可能阻遏了这些扼制剂的临床愚弄。G6PD和PPP在多种肿瘤中的作用日益被意志,且G6PD抒发上调与不良预后联系。G6PD扼制权贵增多了葡萄糖-PDAC对化疗的颐养响应。因此,临床级G6PD扼制剂可能有改善PDAC颐养大意的后劲。

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  GLUT1/ALDOB/G6PD轴参与耐药

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  总之,本考虑提供了一种基于代谢特征的新的PDAC分类战术,并证明了GLUT1/ALDOB/G6PD轴通过重塑葡萄糖-PDAC的葡萄糖代谢指引化疗耐药。这些效力为异日针对GLUT1/ALDOB/G6PD轴的药物开荒和临床考试提供了强有劲的表面基础,以克服代谢重编程出手的化疗耐药。

  参考贵寓:

  https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162

  注:本文旨在先容医学考虑进展,不成动作颐养决议参考。如需取得健康携带,请至正规病院就诊。



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